干細(xì)胞研究“先頭*“取得不少突破
曾兩度被美國《科學(xué)》雜志推舉為21世紀(jì)科技并排名*的干細(xì)胞研究，至今方興未艾。干細(xì)胞具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，有超過700家公司在開展干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)相關(guān)研究。2009年，美國批準(zhǔn)首宗人類胚胎干細(xì)胞治療實(shí)驗(yàn)；同一年，中、英、美、韓等27個(gè)國家和地區(qū)的研究機(jī)構(gòu)共同啟動(dòng)“中國干細(xì)胞之春”行動(dòng)。2012年，干細(xì)胞臨床應(yīng)用的兩位科學(xué)家中山伸彌和Sir Johob.Gurdon共同獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。
我國干細(xì)胞研究的進(jìn)展也令人矚目。2001年，國家973計(jì)劃支持了2個(gè)與干細(xì)胞相關(guān)的項(xiàng)目。這是我國在國家層面支持的*批干細(xì)胞項(xiàng)目，也是973計(jì)劃*次在同一領(lǐng)域同時(shí)支持2個(gè)項(xiàng)目。作為我國zui早開展干細(xì)胞研究的城市，全國*個(gè)干細(xì)胞重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室就建在上海。近來，上海在細(xì)胞治療方面的一些“先頭*”取得了不少重大突破，盡管距離成熟的臨床應(yīng)用還需時(shí)日，但未來值得期待。
患病40多年的乙肝病人被救治
今年年初，中科院上海生命科學(xué)研究院生化細(xì)胞所惠利健團(tuán)隊(duì)，完成了*例基于轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞的生物人工肝系統(tǒng)的臨床治療實(shí)驗(yàn)，救治了一位有40多年乙肝病史的病人。來自南京鼓樓醫(yī)院的這位慢性乙肝患者，常年臥床不起，吃不下東西，在等待肝移植時(shí)，出現(xiàn)肝衰竭，生命垂危。患者前期接受了各種內(nèi)科治療無明顯好轉(zhuǎn)，在生物人工肝治療后，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)恢復(fù)良好，甚至罕見地表示“想下床走一走”。這一病例是生物人工肝在臨床應(yīng)用中邁出的堅(jiān)實(shí)有力的一步。
作為一名研究細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)科學(xué)工作者，是如何跨越到轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究的？惠利健娓娓道來，2006年，日本科學(xué)家中山伸彌發(fā)現(xiàn)將皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞的方法，這樣得到的干細(xì)胞具有與胚胎干細(xì)胞類似的功能，被稱為誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞。這一年，惠利健正好在奧地利做博士后研究。當(dāng)時(shí)消息傳來，科學(xué)界非常震驚，惠利健也感覺“一下就打破了原有的許多條條框框”。
受此啟發(fā)，惠利健開始大膽思考一種可能性——已經(jīng)分化了的組織細(xì)胞，能否直接轉(zhuǎn)化成另一種組織細(xì)胞？這就好比把一名駕駛員變成為一名工程師。之所以說這個(gè)想法大膽，是因?yàn)榧?xì)胞一旦分化，很難打破原有的限定。2008年，惠利健回國建實(shí)驗(yàn)室。2011年，這一思考成為了現(xiàn)實(shí)，小鼠皮膚成纖維細(xì)胞被成功轉(zhuǎn)分化為肝細(xì)胞。這一成果在《自然》上發(fā)表，并獲得當(dāng)年中國科學(xué)進(jìn)展。惠利健又開始思考，既然小鼠細(xì)胞可以，人類細(xì)胞是否也可以？2014年惠利健團(tuán)隊(duì)又成功將人成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為功能肝細(xì)胞，文章發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊CellStemCell，被細(xì)胞出版社評為“2014中國年度論文”。
中國是“肝病大國”，對于重癥肝衰竭，除了肝移植外，目前尚無療效明確的治療手段。在中科院“干細(xì)胞先導(dǎo)專項(xiàng)”、上海市“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”重大項(xiàng)目和上海市學(xué)術(shù)帶頭人項(xiàng)目支持下，惠利健團(tuán)隊(duì)成功將轉(zhuǎn)分化功能肝細(xì)胞，用于治療肝衰竭豬，存活率高達(dá)87%。未治療的急性肝衰竭豬一般會(huì)在3天左右死亡，而采用轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞的生物人工肝救治后，各項(xiàng)生理指標(biāo)都逐步恢復(fù)到正常水平。
6歲男孩成成（化名）曾經(jīng)是上海兒童醫(yī)學(xué)中心的一名病人，他因患有白血病，小小年紀(jì)已經(jīng)歷了19次。不久前，他接受了上海斯丹賽生物技術(shù)有限公司的嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞（CAR-T）技術(shù)治療，身體逐漸康復(fù)，不再找得到癌細(xì)胞。
過去一年，上海斯丹賽生物技術(shù)有限公司已在全國8家血液病醫(yī)院，對21例復(fù)發(fā)難治B淋巴細(xì)胞白血病人開展臨床研究，18名患者達(dá)到*緩解，*緩解率達(dá)86%，其中16名患者達(dá)到MRDnegative（沒有腫瘤細(xì)胞）。
說起來也是一種機(jī)緣，肖磊和惠利健曾經(jīng)是一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的同事，也是同門師兄弟。他從事干細(xì)胞研究，2011年1月起任科技部“干細(xì)胞研究重大研究計(jì)劃”專家組成員。肖磊堅(jiān)信，干細(xì)胞治療必將成為藥物和手術(shù)之外的第三種方法，而要走向臨床應(yīng)用，除了科研機(jī)構(gòu)和醫(yī)院，必須要有企業(yè)的介入。早在2009年，在沒有任何可以產(chǎn)業(yè)化的項(xiàng)目成熟以前，他就在張江園區(qū)注冊了一家公司，也就是現(xiàn)在的“斯丹賽”，開始學(xué)習(xí)管理和運(yùn)行公司并培養(yǎng)和儲(chǔ)備人才。
2011年，美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員成功利用CAR-T療法治愈兩名復(fù)發(fā)難治B淋巴細(xì)胞白血病患者。科學(xué)家們把這些神奇治愈腫瘤的細(xì)胞稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞，簡稱CAR-T，是一種強(qiáng)化了的T細(xì)胞。T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)里zui兇猛的“獵人”，可以直接搜索和殺傷腫瘤細(xì)胞。
我國目前累積白血病患者約100萬，每年新增10萬患者。CAR-T療法的消息傳來，肖磊做了一個(gè)決定：從更困難的干細(xì)胞技術(shù)退半步先做CAR-T技術(shù)，再通過干細(xì)胞技術(shù)做到產(chǎn)業(yè)化。肖磊博士率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)3年在國內(nèi)自主建立了CAR-T細(xì)胞治療晚期白血病技術(shù)平臺(tái)，在細(xì)胞治療技術(shù)和細(xì)胞基因定點(diǎn)修飾技術(shù)等領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。
“目前CAR-T治療技術(shù)跟斯丹賽處于同樣水平的公司還有2家，都在美國。我們跟CAR-T技術(shù)zui領(lǐng)的諾華公司的臨床結(jié)果已經(jīng)非常接近，它的*緩解率達(dá)到92%。”肖磊告訴記者，團(tuán)隊(duì)正在籌建zui先的GMP細(xì)胞治療設(shè)施，計(jì)劃投資5億元人民幣，推動(dòng)CAR-T 治療在進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。公司目前正在洽談對韓國、日本等的對外技術(shù)轉(zhuǎn)移。
上海如何避免“起大早，趕晚集”
盡管我國多項(xiàng)基礎(chǔ)研究處于先進(jìn)水平，但在代表干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)前沿的轉(zhuǎn)化應(yīng)用上，還較為欠缺。同樣，上海有著多項(xiàng)的干細(xì)胞基礎(chǔ)研究成果，但是如何轉(zhuǎn)化成臨床應(yīng)用和被市場廣泛應(yīng)用，還有許多瓶頸需要突破。
干細(xì)胞轉(zhuǎn)化研究是一個(gè)需要投入的領(lǐng)域，往往要在持續(xù)多年后才能見成果。因此政府和社會(huì)各方對胚胎干細(xì)胞研究至關(guān)重要。如今與上海研究水平不分伯仲的廣州市每年投入幾個(gè)億在干細(xì)胞研究上，“十三五”期間這一數(shù)字還會(huì)顯著增加。相關(guān)領(lǐng)域的專家認(rèn)為，目前上海每年上千萬的投入似乎可以手筆再大一點(diǎn)。上海的干細(xì)胞基礎(chǔ)研究起步較早，希望不要落入了“起大早，趕晚集”的尷尬之中。去年5月，干細(xì)胞作為重大戰(zhàn)略項(xiàng)目，寫進(jìn)了備受矚目的上海加快建設(shè)科創(chuàng)中心22條意見。上海干細(xì)胞轉(zhuǎn)化研究的未來，值得期待。
院士點(diǎn)評
2016年度*批國家重點(diǎn)計(jì)劃中，“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”，干細(xì)胞研究和再生醫(yī)學(xué)給許多退行性疾病帶來了全新的治療手段和希望。如今，以臨床應(yīng)用為目標(biāo)的干細(xì)胞基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究已成為未來生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的重點(diǎn)和新的社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的增長點(diǎn)。
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